第110回
問210-211
実践問題｜物理・化学・生物(210)・実務(211)
ワルファリンの作用機序とビタミンK含有食品の服薬指導
問210-211（連問）共通問題文
問210-211 86歳女性。高血圧症と2型糖尿病。フレイルによる通院困難のため、多職種の訪問による自宅でのケアと処方1による薬物治療を受けていた。訪問医から病院の循環器科での検査入院を勧められ、心房細動の診断を受け、ワルファリンカリウムによる治療が開始された。退院後、娘が以下の処方箋を持って薬局を訪れた。
（処方1）
オルメサルタン口腔内崩壊錠20 mg
1回1錠（1日1錠）
シタグリプチンリン酸塩水和物錠50 mg
1回1錠（1日1錠）
1日1回 朝食後 7日分
（処方2）
ワルファリンカリウム錠1 mg
1回1.5錠（1日1.5錠）
1日1回 夕食後 7日分
患者は独居だが、近所に住む娘が食事や服薬の管理をしており、今後の在宅療養に合わせて再度アドバイスして欲しいと依頼があった。
問210（物理・化学・生物）
処方2に含まれる薬物は、下図のように、還元酵素Aを阻害することで、血液凝固系が機能するために必須な補酵素イが化合物アから生成されるのを抑制する。
化合物アの構造として適切なのはどれか。1つ選べ。
1
—
2
—
3
—
4
—
5
—
正解です！
解説でビタミンKサイクルの仕組みを確認しましょう。
不正解です。正解は 4 です。
解説でビタミンKサイクルの仕組みを確認しましょう。
問211
問211（実務）
処方2の薬剤に関連したアドバイスとして、最も適切なのはどれか。1つ選べ。
1
健康のため、青汁やクロレラなどを多めに摂取しましょう。
—
2
チーズの摂取は避けてください。
—
3
便の色が黒くなったらすぐに医師や薬剤師に連絡してください。
—
4
骨を丈夫にすると言われるビタミンKのサプリメントを、積極的に摂取しましょう。
—
5
ナットウキナーゼは血栓を溶かすと言われるので、納豆を食べましょう。
—
正解です！
解説でワルファリン服用中の生活・食事指導を確認しましょう。
不正解です。正解は 3 です。
解説でワルファリン服用中の生活・食事指導を確認しましょう。
問210の解説を見る▼
処方2のワルファリンカリウムは、肝臓における血液凝固因子（II・VII・IX・X）の生合成過程で働く「ビタミンKサイクル」を阻害することで抗凝固作用を発揮します。
ビタミンKサイクルのポイント
・血液凝固因子の前駆体タンパク質は、γ-グルタミルカルボキシラーゼによってグルタミン酸残基がγ-カルボキシ化されることで、初めてCa²⁺と結合できる機能的な凝固因子になる
・このカルボキシ化反応の補酵素として必要なのが、還元型ビタミンK（ビタミンKヒドロキノン＝補酵素イ）である
・カルボキシ化反応が進むとビタミンKヒドロキノンは酸化されてビタミンKエポキシドになり、さらにビタミンKエポキシド還元酵素（還元酵素A、VKORC1）によって酸化型ビタミンK（キノン型＝化合物ア）を経て、再びヒドロキノン型へと還元される（ビタミンKサイクル）
・ワルファリンは、この還元酵素A（VKORC1）を阻害することで、酸化型ビタミンK（化合物ア）から還元型の補酵素イが再生されるのを妨げ、結果として血液凝固因子の生合成を抑制する
・血液凝固因子の前駆体タンパク質は、γ-グルタミルカルボキシラーゼによってグルタミン酸残基がγ-カルボキシ化されることで、初めてCa²⁺と結合できる機能的な凝固因子になる
・このカルボキシ化反応の補酵素として必要なのが、還元型ビタミンK（ビタミンKヒドロキノン＝補酵素イ）である
・カルボキシ化反応が進むとビタミンKヒドロキノンは酸化されてビタミンKエポキシドになり、さらにビタミンKエポキシド還元酵素（還元酵素A、VKORC1）によって酸化型ビタミンK（キノン型＝化合物ア）を経て、再びヒドロキノン型へと還元される（ビタミンKサイクル）
・ワルファリンは、この還元酵素A（VKORC1）を阻害することで、酸化型ビタミンK（化合物ア）から還元型の補酵素イが再生されるのを妨げ、結果として血液凝固因子の生合成を抑制する
各選択肢の解説
× 1 ナフタレン-1,4-ジオール（OHが2つ）で側鎖が完全に飽和した構造。天然のビタミンK側鎖は不飽和なイソプレノイド構造であり、完全に飽和した側鎖は誤り
× 2 酸素官能基（OHやC=O）を持たないナフタレン構造。ビタミンKの構造には必ずキノンまたはヒドロキノンの酸素官能基が必要であり誤り
× 3 ナフタレンにOHが1つだけの構造。ビタミンKの酸化型はナフトキノン構造（カルボニル基2つ）であり、ヒドロキシ基が1つのみの構造は誤り
◯ 4 ナフトキノン（1,4-ジオン）構造に不飽和なイソプレノイド側鎖がついた構造で、これがビタミンKの酸化型（キノン型）である。還元酵素A（VKORC1）によって還元され、補酵素イ（ビタミンKヒドロキノン）が生成される
× 5 ナフトキノン環の一部（2,3位）が水素化された構造。このような部分還元体はビタミンKサイクルの主要な化学種ではなく誤り
× 1 ナフタレン-1,4-ジオール（OHが2つ）で側鎖が完全に飽和した構造。天然のビタミンK側鎖は不飽和なイソプレノイド構造であり、完全に飽和した側鎖は誤り
× 2 酸素官能基（OHやC=O）を持たないナフタレン構造。ビタミンKの構造には必ずキノンまたはヒドロキノンの酸素官能基が必要であり誤り
× 3 ナフタレンにOHが1つだけの構造。ビタミンKの酸化型はナフトキノン構造（カルボニル基2つ）であり、ヒドロキシ基が1つのみの構造は誤り
◯ 4 ナフトキノン（1,4-ジオン）構造に不飽和なイソプレノイド側鎖がついた構造で、これがビタミンKの酸化型（キノン型）である。還元酵素A（VKORC1）によって還元され、補酵素イ（ビタミンKヒドロキノン）が生成される
× 5 ナフトキノン環の一部（2,3位）が水素化された構造。このような部分還元体はビタミンKサイクルの主要な化学種ではなく誤り
引っかけポイント：
・選択肢1：一見「ジオール構造」で還元型に見えるが、側鎖まで完全に飽和しており天然型ビタミンKの構造とは異なる
・選択肢3：ジオール（還元型）ではなくモノオール（中途半端な還元状態）になっており、ビタミンKのどの化学種にも一致しない
・化合物アは「還元される前」の物質であるため、還元型（ジヒドロキシ体＝ヒドロキノン型）ではなく、酸化型（ジケトン＝キノン型）を選ぶ必要がある
・選択肢1：一見「ジオール構造」で還元型に見えるが、側鎖まで完全に飽和しており天然型ビタミンKの構造とは異なる
・選択肢3：ジオール（還元型）ではなくモノオール（中途半端な還元状態）になっており、ビタミンKのどの化学種にも一致しない
・化合物アは「還元される前」の物質であるため、還元型（ジヒドロキシ体＝ヒドロキノン型）ではなく、酸化型（ジケトン＝キノン型）を選ぶ必要がある
問211の解説を見る▼
ワルファリンはビタミンKの働きを阻害することで抗凝固作用を発揮するため、ビタミンKを多く含む食品や、出血傾向・血栓症状のモニタリングに関する生活指導が重要になります。
ワルファリン服用中の生活・食事指導のポイント
・ビタミンKを多く含む食品（納豆、青汁、クロレラ、緑黄色野菜など）は、ワルファリンの抗凝固効果を減弱させるため、過剰摂取や偏った摂取を避けるよう指導する
・特に納豆は、ビタミンK含有量が多いことに加え、腸内細菌によるビタミンK産生を促進する作用もあるため、ワルファリン服用中は禁忌に近い注意食品である（ナットウキナーゼの血栓溶解効果は本剤の効果とは無関係であり、指導としては誤り）
・ビタミンKのサプリメントを積極的に摂取することも、ワルファリンの効果を減弱させるため不適切
・チーズは、ワルファリンとの相互作用は基本的になく、制限の対象ではない（チーズ制限が問題になるのは主にMAO阻害薬とチラミン含有食品の関係であり、混同を誘う選択肢）
・ワルファリンは出血リスクを高める薬剤であるため、消化管出血のサインである黒色便（タール便）や、歯肉出血・血尿・皮下出血などの出血徴候がみられた場合は、速やかに医師・薬剤師へ連絡するよう指導する
・ビタミンKを多く含む食品（納豆、青汁、クロレラ、緑黄色野菜など）は、ワルファリンの抗凝固効果を減弱させるため、過剰摂取や偏った摂取を避けるよう指導する
・特に納豆は、ビタミンK含有量が多いことに加え、腸内細菌によるビタミンK産生を促進する作用もあるため、ワルファリン服用中は禁忌に近い注意食品である（ナットウキナーゼの血栓溶解効果は本剤の効果とは無関係であり、指導としては誤り）
・ビタミンKのサプリメントを積極的に摂取することも、ワルファリンの効果を減弱させるため不適切
・チーズは、ワルファリンとの相互作用は基本的になく、制限の対象ではない（チーズ制限が問題になるのは主にMAO阻害薬とチラミン含有食品の関係であり、混同を誘う選択肢）
・ワルファリンは出血リスクを高める薬剤であるため、消化管出血のサインである黒色便（タール便）や、歯肉出血・血尿・皮下出血などの出血徴候がみられた場合は、速やかに医師・薬剤師へ連絡するよう指導する
各選択肢の解説
× 1 青汁やクロレラはビタミンKを豊富に含み、ワルファリンの効果を減弱させるため、多めに摂取する指導は誤り
× 2 チーズの摂取制限は、ワルファリンとの相互作用としては一般的でなく、根拠に乏しい指導であり誤り
◯ 3 黒色便は消化管出血（ワルファリンの重大な副作用）のサインであり、速やかな受診・連絡を促す指導は適切
× 4 ビタミンKサプリメントの積極的摂取は、ワルファリンの抗凝固効果を減弱させるため誤り
× 5 納豆はビタミンKを豊富に含み、ワルファリンの効果を減弱させる代表的な禁忌食品であり、摂取を勧める指導は誤り
× 1 青汁やクロレラはビタミンKを豊富に含み、ワルファリンの効果を減弱させるため、多めに摂取する指導は誤り
× 2 チーズの摂取制限は、ワルファリンとの相互作用としては一般的でなく、根拠に乏しい指導であり誤り
◯ 3 黒色便は消化管出血（ワルファリンの重大な副作用）のサインであり、速やかな受診・連絡を促す指導は適切
× 4 ビタミンKサプリメントの積極的摂取は、ワルファリンの抗凝固効果を減弱させるため誤り
× 5 納豆はビタミンKを豊富に含み、ワルファリンの効果を減弱させる代表的な禁忌食品であり、摂取を勧める指導は誤り
引っかけポイント：
・選択肢1：「健康によい」という一般的に良いとされるイメージに引きずられやすいが、ワルファリン服用中にはビタミンKの摂取はむしろ避けるべき対象である
・選択肢2：一見それらしいが、ワルファリンとチーズの間に明確な相互作用の根拠はなく、他の薬剤（MAO阻害薬等）の食事制限との混同を狙った選択肢
・選択肢4：選択肢1と同様、「骨を丈夫にする」という一般的に良いとされるイメージに引きずられやすいが、ワルファリン服用中にはビタミンKの摂取はむしろ避けるべき対象である
・選択肢5：「ナットウキナーゼ＝血栓を溶かす」という俗説に注目させ、納豆そのものに含まれる大量のビタミンKの存在を見落とさせる典型的な引っかけ
・選択肢1：「健康によい」という一般的に良いとされるイメージに引きずられやすいが、ワルファリン服用中にはビタミンKの摂取はむしろ避けるべき対象である
・選択肢2：一見それらしいが、ワルファリンとチーズの間に明確な相互作用の根拠はなく、他の薬剤（MAO阻害薬等）の食事制限との混同を狙った選択肢
・選択肢4：選択肢1と同様、「骨を丈夫にする」という一般的に良いとされるイメージに引きずられやすいが、ワルファリン服用中にはビタミンKの摂取はむしろ避けるべき対象である
・選択肢5：「ナットウキナーゼ＝血栓を溶かす」という俗説に注目させ、納豆そのものに含まれる大量のビタミンKの存在を見落とさせる典型的な引っかけ
臨床メモ▼
薬剤師 あおい
ワルファリンの服薬指導では「納豆・青汁・クロレラはNG」という定番フレーズだけでなく、なぜNGなのか（ビタミンKがワルファリンの標的である還元酵素の下流で凝固因子の活性化に必須だから）を説明できると、患者さんやご家族の理解・納得度がぐっと上がります。
また、DOAC（直接経口抗凝固薬）と異なり、ワルファリンは食事内容によって効果が変動しやすく、PT-INRのモニタリングが不可欠です。訪問診療や在宅療養で家族が食事管理をしているケースでは、いつも通りの食事内容を大きく変えないこと（ビタミンKを急に増減させないこと）も、実は重要な指導ポイントです。
