第110回
問222-223
実践問題｜物理・化学・生物(222)・実務(223)
レボドパの代謝経路とウェアリングオフ現象への追加薬選択
問222-223（連問）共通問題文
問222-223 68歳男性。パーキンソン病及びうつ病の治療のため継続して薬剤を服用し、パーキンソン病の症状は軽快していたが、1ヶ月前より時間帯によって歩くことができたりできなかったりする症状が認められ、生活に支障をきたすようになった。薬の調節とリハビリテーションを行う目的で4週間の入院となった。
（入院時持参薬）
レボドパ100 mg・カルビドパ配合錠
ペルゴリドメシル酸塩錠250 μg
パロキセチン錠20 mg
ペルゴリドメシル酸塩錠250 μg
パロキセチン錠20 mg
問222（物理・化学・生物）
下図に示すように、レボドパは、末梢で酵素Aが触媒する反応によってドパミンに、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）によるメチル化によって代謝物Bに変換される。以下の記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。
ドパミン
←
レボドパ
→
代謝物B
酵素A
COMT
1
レボドパは、ラセミ体である。
—
2
酵素Aによる反応は、アミノ基転移反応である。
—
3
酵素Aによる反応は、ビタミンB₆に由来する補酵素によって促進される。
—
4
レボドパよりもドパミンの方が、脳内へ移行しやすい。
—
5
代謝物Bは、レボドパ分子内のヒドロキシ基がメチル化されたものである。
—
正解です！
解説でレボドパの代謝経路を確認しましょう。
不正解です。正解は 3、5 です。
解説でレボドパの代謝経路を確認しましょう。
問223
問223（実務）
入院後、レボドパ・カルビドパ配合錠を1回1錠、1日3回から1回1錠、1日5回に増量したが、症状が改善しなかったため、さらに薬剤を追加することとなった。この患者に追加する薬剤の候補として適切なのはどれか。2つ選べ。
1
イストラデフィリン錠
—
2
エンタカポン錠
—
3
セレギリン塩酸塩錠
—
4
サフィナミドメシル酸塩錠
—
5
ラサギリンメシル酸塩錠
—
正解です！
解説でウェアリングオフ現象への対応薬選択のポイントを確認しましょう。
不正解です。正解は 1、2 です。
解説でウェアリングオフ現象への対応薬選択のポイントを確認しましょう。
問222の解説を見る▼
レボドパ（L-DOPA）は、末梢および中枢で酵素A＝芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AADC、DOPA脱炭酸酵素）によって脱炭酸され、ドパミンに変換されます。一方、末梢ではCOMT（カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ）がレボドパ分子のカテコール環の水酸基を直接メチル化し、代謝物B（3-O-メチルドパ）を生成します。
レボドパの体内動態のポイント
・レボドパはL体（単一の光学異性体）として製剤化されており、ラセミ体（D体とL体の等量混合物）ではない
・酵素A（AADC）が触媒する反応は脱炭酸反応であり、アミノ基転移反応（トランスアミナーゼが触媒する反応）ではない
・AADCはピリドキサールリン酸（PLP、ビタミンB₆由来の補酵素）を補酵素として利用する酵素であり、その反応はPLPによって促進される
・レボドパは中性アミノ酸トランスポーター（LAT1等）を介して血液脳関門を通過できるが、ドパミン自体は血液脳関門を通過しにくい。そのためドパミンではなく、そのプロドラッグであるレボドパが治療薬として用いられる（レボドパの方が脳内へ移行しやすい）
・COMTはレボドパ分子内のカテコール環（2つの隣接したヒドロキシ基）のうち一方をメチル化し、代謝物B（3-O-メチルドパ）を生成する。この末梢代謝はレボドパの脳内移行量を減少させるため、COMT阻害薬（エンタカポン等）を併用してこの経路を阻害することで、レボドパの脳内移行量を高める治療戦略がとられる
・レボドパはL体（単一の光学異性体）として製剤化されており、ラセミ体（D体とL体の等量混合物）ではない
・酵素A（AADC）が触媒する反応は脱炭酸反応であり、アミノ基転移反応（トランスアミナーゼが触媒する反応）ではない
・AADCはピリドキサールリン酸（PLP、ビタミンB₆由来の補酵素）を補酵素として利用する酵素であり、その反応はPLPによって促進される
・レボドパは中性アミノ酸トランスポーター（LAT1等）を介して血液脳関門を通過できるが、ドパミン自体は血液脳関門を通過しにくい。そのためドパミンではなく、そのプロドラッグであるレボドパが治療薬として用いられる（レボドパの方が脳内へ移行しやすい）
・COMTはレボドパ分子内のカテコール環（2つの隣接したヒドロキシ基）のうち一方をメチル化し、代謝物B（3-O-メチルドパ）を生成する。この末梢代謝はレボドパの脳内移行量を減少させるため、COMT阻害薬（エンタカポン等）を併用してこの経路を阻害することで、レボドパの脳内移行量を高める治療戦略がとられる
各選択肢の解説
× 1 レボドパは単一のL体として用いられており、ラセミ体ではない
× 2 酵素A（AADC）の反応は脱炭酸反応であり、アミノ基転移反応ではない
◯ 3 AADCはビタミンB₆由来のピリドキサールリン酸を補酵素とする酵素であり、正しい
× 4 血液脳関門を通過しやすいのはレボドパの方であり、ドパミン自体は通過しにくい。記述が逆である
◯ 5 代謝物B（3-O-メチルドパ）は、レボドパのカテコール環上のヒドロキシ基がCOMTによってメチル化されたものであり、正しい
× 1 レボドパは単一のL体として用いられており、ラセミ体ではない
× 2 酵素A（AADC）の反応は脱炭酸反応であり、アミノ基転移反応ではない
◯ 3 AADCはビタミンB₆由来のピリドキサールリン酸を補酵素とする酵素であり、正しい
× 4 血液脳関門を通過しやすいのはレボドパの方であり、ドパミン自体は通過しにくい。記述が逆である
◯ 5 代謝物B（3-O-メチルドパ）は、レボドパのカテコール環上のヒドロキシ基がCOMTによってメチル化されたものであり、正しい
引っかけポイント：
・選択肢1：「レボドパ＝L体」という名称から連想しにくいが、ラセミ体（D体・L体混合）ではなく単一光学異性体である点を問う
・選択肢2：脱炭酸酵素とアミノ基転移酵素（トランスアミナーゼ）の反応様式を混同させる引っかけ。「アミノ基転移＝ビタミンB₆由来の補酵素」という連想から誤って選びやすいが、本問の酵素Aは脱炭酸酵素である
・選択肢4：「レボドパは末梢で分解されやすい薬なのだから、そのまま投与するドパミンの方が有利では」という直感的な誤解を狙った選択肢。実際は血液脳関門透過性の違いが逆である
・選択肢1：「レボドパ＝L体」という名称から連想しにくいが、ラセミ体（D体・L体混合）ではなく単一光学異性体である点を問う
・選択肢2：脱炭酸酵素とアミノ基転移酵素（トランスアミナーゼ）の反応様式を混同させる引っかけ。「アミノ基転移＝ビタミンB₆由来の補酵素」という連想から誤って選びやすいが、本問の酵素Aは脱炭酸酵素である
・選択肢4：「レボドパは末梢で分解されやすい薬なのだから、そのまま投与するドパミンの方が有利では」という直感的な誤解を狙った選択肢。実際は血液脳関門透過性の違いが逆である
問223の解説を見る▼
この患者は、レボドパ・カルビドパ配合錠の投与回数を増やしても症状の日内変動（ウェアリングオフ現象）が改善していません。追加薬を選択する際は、有効性だけでなく、持参薬のうつ病治療薬パロキセチン（SSRI）との相互作用にも注意が必要です。
追加薬選択のポイント
・イストラデフィリン：アデノシンA₂A受容体拮抗薬。レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病における、ウェアリングオフ現象の改善に用いられる
・エンタカポン：COMT阻害薬。末梢でのレボドパの代謝（3-O-メチル化）を抑制し、脳内へ移行するレボドパ量を増やすことで、ウェアリングオフ現象を改善する
・セレギリン・サフィナミド・ラサギリン：いずれもMAO-B阻害薬であり、ドパミンの分解を抑制してパーキンソン病症状を改善する薬剤だが、SSRI（パロキセチン等）との併用によりセロトニン症候群のリスクが高まるため、両者の併用は禁忌または厳重な注意を要する
・本患者はパロキセチン錠を継続服用中のうつ病患者であるため、MAO-B阻害薬（セレギリン・サフィナミド・ラサギリン）は追加薬の候補として不適切であり、イストラデフィリンとエンタカポンが適切な候補となる
・イストラデフィリン：アデノシンA₂A受容体拮抗薬。レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病における、ウェアリングオフ現象の改善に用いられる
・エンタカポン：COMT阻害薬。末梢でのレボドパの代謝（3-O-メチル化）を抑制し、脳内へ移行するレボドパ量を増やすことで、ウェアリングオフ現象を改善する
・セレギリン・サフィナミド・ラサギリン：いずれもMAO-B阻害薬であり、ドパミンの分解を抑制してパーキンソン病症状を改善する薬剤だが、SSRI（パロキセチン等）との併用によりセロトニン症候群のリスクが高まるため、両者の併用は禁忌または厳重な注意を要する
・本患者はパロキセチン錠を継続服用中のうつ病患者であるため、MAO-B阻害薬（セレギリン・サフィナミド・ラサギリン）は追加薬の候補として不適切であり、イストラデフィリンとエンタカポンが適切な候補となる
各選択肢の解説
◯ 1 イストラデフィリンはアデノシンA₂A受容体拮抗薬であり、SSRIとの相互作用の懸念がなく、ウェアリングオフ現象への追加薬として適切
◯ 2 エンタカポンはCOMT阻害薬であり、SSRIとの相互作用の懸念がなく、ウェアリングオフ現象への追加薬として適切
× 3 セレギリンはMAO-B阻害薬であり、パロキセチン（SSRI）との併用でセロトニン症候群のリスクがあるため不適切
× 4 サフィナミドもMAO-B阻害薬であり、同様にSSRIとの併用でセロトニン症候群のリスクがあるため不適切
× 5 ラサギリンもMAO-B阻害薬であり、同様にSSRIとの併用でセロトニン症候群のリスクがあるため不適切
◯ 1 イストラデフィリンはアデノシンA₂A受容体拮抗薬であり、SSRIとの相互作用の懸念がなく、ウェアリングオフ現象への追加薬として適切
◯ 2 エンタカポンはCOMT阻害薬であり、SSRIとの相互作用の懸念がなく、ウェアリングオフ現象への追加薬として適切
× 3 セレギリンはMAO-B阻害薬であり、パロキセチン（SSRI）との併用でセロトニン症候群のリスクがあるため不適切
× 4 サフィナミドもMAO-B阻害薬であり、同様にSSRIとの併用でセロトニン症候群のリスクがあるため不適切
× 5 ラサギリンもMAO-B阻害薬であり、同様にSSRIとの併用でセロトニン症候群のリスクがあるため不適切
引っかけポイント：
・選択肢3・4・5：いずれもパーキンソン病治療薬として単独では正しい選択肢に見えるが、本患者が服用中のパロキセチン（SSRI）との相互作用（セロトニン症候群のリスク）を見落とすと誤って選びやすい
・持参薬リストの中の「パロキセチン錠20 mg」という一見目立たない情報が、追加薬選択の重要な制約条件になっている点に気づけるかがこの問題のポイント
・選択肢3・4・5：いずれもパーキンソン病治療薬として単独では正しい選択肢に見えるが、本患者が服用中のパロキセチン（SSRI）との相互作用（セロトニン症候群のリスク）を見落とすと誤って選びやすい
・持参薬リストの中の「パロキセチン錠20 mg」という一見目立たない情報が、追加薬選択の重要な制約条件になっている点に気づけるかがこの問題のポイント
臨床メモ▼
薬剤師 あおい
パーキンソン病治療薬の追加提案では、「その薬自体の適応・有効性」だけでなく「他の持参薬との相互作用」まで含めて考える視点が実務では欠かせません。今回のようにMAO-B阻害薬とSSRIの組合せは、単剤の知識だけでは見落としやすい典型的な相互作用チェックポイントです。
ウェアリングオフ現象への対応は、①レボドパの1回量・回数の調整、②COMT阻害薬の追加、③アデノシンA₂A受容体拮抗薬の追加、④MAO-B阻害薬の追加、⑤ドパミンアゴニストの調整、など複数の選択肢があります。それぞれの作用点と、患者の併存疾患・併用薬によって選べない薬剤がないかをセットで確認する習慣をつけましょう。
