第110回
問224-225
実践問題｜実務(224)・物理・化学・生物(225)
直腸がんに対するコンパニオン診断とRAS遺伝子検査の意義
問224-225（連問）共通問題文
問224-225 55歳女性。身長162 cm、体重51 kg。腹痛と微熱が続くため総合病院内科を受診した。来院時の体温37.6℃。血液検査で炎症所見、及び左下腹部に圧痛をともなう腫瘤が認められたため精査目的で入院となり、直腸がんStage IVbと診断された。コンパニオン診断が実施され、その結果をもとにmFOLFOX6（レボホリナート、フルオロウラシル、オキサリプラチン）にセツキシマブを組合せた治療を実施する方針となった。
問224（実務）
この化学療法を選択するにあたり、参照されたコンパニオン診断の検査項目はどれか。1つ選べ。
1
ALK融合遺伝子
—
2
EGFR遺伝子
—
3
HER2タンパク質
—
4
RAS遺伝子
—
5
UGT1A1遺伝子
—
正解です！
解説でセツキシマブとコンパニオン診断の関係を確認しましょう。
不正解です。正解は 4 です。
解説でセツキシマブとコンパニオン診断の関係を確認しましょう。
問225
問225（物理・化学・生物）
前問で参照された検査項目で確かめられたのはどれか。1つ選べ。
1
特定のがん遺伝子が存在すること。
—
2
特定のがん抑制遺伝子に変異が存在すること。
—
3
特定のがん原遺伝子（注）に変異が存在しないこと。
—
4
特定の薬物代謝酵素遺伝子の一塩基多型のタイプが存在すること。
—
5
転座した異常染色体が存在すること。
—
（注）がん原遺伝子：原がん遺伝子ともいう
正解です！
解説でがん原遺伝子・がん抑制遺伝子の違いを確認しましょう。
不正解です。正解は 3 です。
解説でがん原遺伝子・がん抑制遺伝子の違いを確認しましょう。
問224の解説を見る▼
本症例で使用予定のセツキシマブは、抗EGFR抗体薬であり、大腸がん治療において投与前にRAS遺伝子（KRAS・NRAS）の変異の有無を確認するコンパニオン診断が必須とされています。
コンパニオン診断のポイント
・セツキシマブ・パニツムマブなどの抗EGFR抗体薬は、大腸がん細胞表面のEGFRを標的とするが、RAS遺伝子（KRAS・NRAS）に変異がある症例では、EGFRより下流のシグナル伝達経路が恒常的に活性化しているため、EGFRを遮断しても増殖抑制効果が得られない（抗EGFR抗体薬は無効）
・そのため、抗EGFR抗体薬の投与前にはRAS遺伝子変異の有無をコンパニオン診断で確認し、RAS野生型（変異なし）の症例にのみ抗EGFR抗体薬が使用される
・ALK融合遺伝子・EGFR遺伝子変異は主に肺がん領域のコンパニオン診断（クリゾチニブ、ゲフィチニブ等）に用いられる
・HER2タンパク質は乳がん・胃がん領域でのトラスツズマブ等のコンパニオン診断に用いられる
・UGT1A1遺伝子多型は、イリノテカンによる重篤な好中球減少症等のリスク評価に用いられる薬物代謝酵素遺伝子検査であり、本症例のレジメン（mFOLFOX6）にはイリノテカンが含まれないため該当しない
・セツキシマブ・パニツムマブなどの抗EGFR抗体薬は、大腸がん細胞表面のEGFRを標的とするが、RAS遺伝子（KRAS・NRAS）に変異がある症例では、EGFRより下流のシグナル伝達経路が恒常的に活性化しているため、EGFRを遮断しても増殖抑制効果が得られない（抗EGFR抗体薬は無効）
・そのため、抗EGFR抗体薬の投与前にはRAS遺伝子変異の有無をコンパニオン診断で確認し、RAS野生型（変異なし）の症例にのみ抗EGFR抗体薬が使用される
・ALK融合遺伝子・EGFR遺伝子変異は主に肺がん領域のコンパニオン診断（クリゾチニブ、ゲフィチニブ等）に用いられる
・HER2タンパク質は乳がん・胃がん領域でのトラスツズマブ等のコンパニオン診断に用いられる
・UGT1A1遺伝子多型は、イリノテカンによる重篤な好中球減少症等のリスク評価に用いられる薬物代謝酵素遺伝子検査であり、本症例のレジメン（mFOLFOX6）にはイリノテカンが含まれないため該当しない
各選択肢の解説
× 1 ALK融合遺伝子は主に肺がんのコンパニオン診断で用いられ、本症例の治療選択には該当しない
× 2 EGFR遺伝子変異検査は主に肺がん（EGFR-TKI）のコンパニオン診断であり、大腸がんでの抗EGFR抗体薬適応判定に用いる検査はEGFR遺伝子自体の変異ではなくRAS遺伝子変異の有無である
× 3 HER2タンパク質は乳がん・胃がんでのコンパニオン診断に用いられ、本症例の治療選択には該当しない
◯ 4 セツキシマブ（抗EGFR抗体薬）の適応判定には、RAS遺伝子（KRAS・NRAS）変異の有無を確認するコンパニオン診断が必須である
× 5 UGT1A1遺伝子多型はイリノテカンの副作用リスク評価に用いる検査であり、本症例のレジメンにイリノテカンは含まれないため該当しない
× 1 ALK融合遺伝子は主に肺がんのコンパニオン診断で用いられ、本症例の治療選択には該当しない
× 2 EGFR遺伝子変異検査は主に肺がん（EGFR-TKI）のコンパニオン診断であり、大腸がんでの抗EGFR抗体薬適応判定に用いる検査はEGFR遺伝子自体の変異ではなくRAS遺伝子変異の有無である
× 3 HER2タンパク質は乳がん・胃がんでのコンパニオン診断に用いられ、本症例の治療選択には該当しない
◯ 4 セツキシマブ（抗EGFR抗体薬）の適応判定には、RAS遺伝子（KRAS・NRAS）変異の有無を確認するコンパニオン診断が必須である
× 5 UGT1A1遺伝子多型はイリノテカンの副作用リスク評価に用いる検査であり、本症例のレジメンにイリノテカンは含まれないため該当しない
引っかけポイント：
・選択肢2：セツキシマブの標的分子がEGFRであることから、「EGFR遺伝子の変異」を調べると誤解しやすいが、実際にコンパニオン診断で確認するのは下流のRAS遺伝子の変異の有無である
・選択肢5：mFOLFOX6にはフルオロウラシル・オキサリプラチン等が含まれるが、イリノテカンは含まれない。レジメンの構成薬剤を正確に把握していないと、UGT1A1遺伝子検査を誤って選びやすい
・選択肢2：セツキシマブの標的分子がEGFRであることから、「EGFR遺伝子の変異」を調べると誤解しやすいが、実際にコンパニオン診断で確認するのは下流のRAS遺伝子の変異の有無である
・選択肢5：mFOLFOX6にはフルオロウラシル・オキサリプラチン等が含まれるが、イリノテカンは含まれない。レジメンの構成薬剤を正確に把握していないと、UGT1A1遺伝子検査を誤って選びやすい
問225の解説を見る▼
前問で参照されたRAS遺伝子（KRAS・NRAS）は、細胞増殖シグナルの伝達に関わるがん原遺伝子（原がん遺伝子、proto-oncogene）です。がん原遺伝子・がん抑制遺伝子の違いと、RAS遺伝子検査で確認される内容を整理します。
がん原遺伝子・がん抑制遺伝子の違い
・がん原遺伝子（原がん遺伝子）：正常な細胞増殖・分化のシグナル伝達に関わる遺伝子。変異により恒常的に活性化すると「がん遺伝子」として働き、細胞の異常増殖を引き起こす（例：RAS、MYC等）
・がん抑制遺伝子：細胞増殖を抑制したり、DNA修復・アポトーシス誘導などに関わる遺伝子。両アレルの機能喪失（変異・欠失）によりがん化に寄与する（例：p53、APC、RB1等）
・RAS遺伝子はがん原遺伝子であり、変異があるとEGFRのシグナルとは無関係に下流経路（RAS-RAF-MEK-ERK経路）が恒常的に活性化してしまうため、EGFRを標的とする抗体薬（セツキシマブ等）が効かなくなる
・そのため、抗EGFR抗体薬の適応判定として行われるコンパニオン診断では、「RAS遺伝子（がん原遺伝子）に変異が存在しないこと」（RAS野生型であること）を確認している
・がん原遺伝子（原がん遺伝子）：正常な細胞増殖・分化のシグナル伝達に関わる遺伝子。変異により恒常的に活性化すると「がん遺伝子」として働き、細胞の異常増殖を引き起こす（例：RAS、MYC等）
・がん抑制遺伝子：細胞増殖を抑制したり、DNA修復・アポトーシス誘導などに関わる遺伝子。両アレルの機能喪失（変異・欠失）によりがん化に寄与する（例：p53、APC、RB1等）
・RAS遺伝子はがん原遺伝子であり、変異があるとEGFRのシグナルとは無関係に下流経路（RAS-RAF-MEK-ERK経路）が恒常的に活性化してしまうため、EGFRを標的とする抗体薬（セツキシマブ等）が効かなくなる
・そのため、抗EGFR抗体薬の適応判定として行われるコンパニオン診断では、「RAS遺伝子（がん原遺伝子）に変異が存在しないこと」（RAS野生型であること）を確認している
各選択肢の解説
× 1 「特定のがん遺伝子が存在すること」は、既に活性化した状態のがん遺伝子そのものの存在を確認する表現であり、RAS遺伝子検査（変異の有無を調べる検査）の内容とは異なる
× 2 RAS遺伝子はがん抑制遺伝子ではなく、がん原遺伝子（がん遺伝子の元となる正常遺伝子）である
◯ 3 RAS遺伝子はがん原遺伝子であり、抗EGFR抗体薬の適応判定では「RAS遺伝子に変異が存在しない（野生型である）こと」を確認しており、正しい
× 4 薬物代謝酵素遺伝子の一塩基多型は、UGT1A1遺伝子多型検査（イリノテカンの副作用リスク評価）等に該当する内容であり、RAS遺伝子検査とは異なる
× 5 転座した異常染色体（融合遺伝子）の検出は、ALK融合遺伝子検査やフィラデルフィア染色体（BCR-ABL）の検出等に該当する内容であり、RAS遺伝子検査とは異なる
× 1 「特定のがん遺伝子が存在すること」は、既に活性化した状態のがん遺伝子そのものの存在を確認する表現であり、RAS遺伝子検査（変異の有無を調べる検査）の内容とは異なる
× 2 RAS遺伝子はがん抑制遺伝子ではなく、がん原遺伝子（がん遺伝子の元となる正常遺伝子）である
◯ 3 RAS遺伝子はがん原遺伝子であり、抗EGFR抗体薬の適応判定では「RAS遺伝子に変異が存在しない（野生型である）こと」を確認しており、正しい
× 4 薬物代謝酵素遺伝子の一塩基多型は、UGT1A1遺伝子多型検査（イリノテカンの副作用リスク評価）等に該当する内容であり、RAS遺伝子検査とは異なる
× 5 転座した異常染色体（融合遺伝子）の検出は、ALK融合遺伝子検査やフィラデルフィア染色体（BCR-ABL）の検出等に該当する内容であり、RAS遺伝子検査とは異なる
引っかけポイント：
・選択肢2：「がん＝がん抑制遺伝子の異常」という単純化されたイメージから誤って選びやすいが、RASはがん抑制遺伝子ではなくがん原遺伝子である点に注意
・選択肢4・5：それぞれ前問の選択肢5（UGT1A1遺伝子）・選択肢1（ALK融合遺伝子）に対応する内容になっており、前問の他の選択肢の検査内容と混同させる作りになっている
・「変異が存在すること」ではなく「変異が存在しないこと」を確認する検査である点（陰性であることが治療適応の条件）を正確に読み取れるかがポイント
・選択肢2：「がん＝がん抑制遺伝子の異常」という単純化されたイメージから誤って選びやすいが、RASはがん抑制遺伝子ではなくがん原遺伝子である点に注意
・選択肢4・5：それぞれ前問の選択肢5（UGT1A1遺伝子）・選択肢1（ALK融合遺伝子）に対応する内容になっており、前問の他の選択肢の検査内容と混同させる作りになっている
・「変異が存在すること」ではなく「変異が存在しないこと」を確認する検査である点（陰性であることが治療適応の条件）を正確に読み取れるかがポイント
臨床メモ▼
薬剤師 あおい
コンパニオン診断は「がん種×薬剤×検査項目」の組合せがそれぞれ決まっているため、レジメンを見た瞬間に「この薬ならこの遺伝子・タンパク質」と反射的に結びつけられるようにしておくと実務でも国試でも強いです。抗EGFR抗体薬（セツキシマブ・パニツムマブ）＝RAS遺伝子、というのはその中でも特に頻出の組合せです。
「がん原遺伝子」と「がん抑制遺伝子」は名前が似ていて混同しやすいですが、アクセル役（がん原遺伝子：変異で活性化しがん化を促進）とブレーキ役（がん抑制遺伝子：変異で機能喪失しがん化を促進）という対比で覚えると整理しやすいです。
