58歳男性。体重62 kg、体表面積1.72 m²。2年前、S状結腸がん（Stage Ⅲ）と診断され、S状結腸切除術が施行された。その後、術後補助化学療法としてFOLFOX療法（オキサリプラチン、レボホリナートカルシウム、フルオロウラシル）を12コース施行し、外来通院にて定期検査を実施していた。しかし、2ヶ月前の定期検査の際、肝転移が見つかった。主治医が診察及び面談を行い、患者の希望や検査結果を踏まえ、FOLFIRI＋パニツムマブ療法の導入が検討されている。
【問342】FOLFIRI＋パニツムマブ療法のレジメンと留意点
| 選択肢 | 記述 | 判定・解説 |
|---|---|---|
| 1 | パニツムマブはRAS変異型確認後に使用 | × パニツムマブは抗EGFR抗体薬であり、RAS遺伝子（KRAS/NRAS遺伝子のエキソン2・3・4）が野生型（wild-type）の大腸がん患者にのみ有効性が確認されている。RAS変異型の腫瘍では抗EGFR抗体の効果が期待できないため、投与前にRAS野生型であることを確認する必要がある。「変異型であることを確認した上で使用」は、適応条件を正反対に記述している。 |
| 2 ★ | UGT1A1低活性型でイリノテカンの骨髄抑制リスク上昇 | ◯ イリノテカンの活性代謝物SN-38は、主にUGT1A1によってグルクロン酸抱合され無毒化・排泄される。UGT1A1の酵素活性が低下する遺伝子型（*6・*28等）を持つ患者では、SN-38の血中濃度が上昇しやすく、好中球減少等の骨髄抑制や重篤な下痢の発現リスクが高まる。この遺伝子多型は添付文書にも明記されている重要な留意事項。 |
| 3 ★ | レボホリナートはフルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強 | ◯ レボホリナートカルシウム（活性型葉酸製剤）は、フルオロウラシルの活性代謝物がチミジル酸合成酵素（TS）と結合した複合体を安定化させることで、FUの抗腫瘍効果を増強（biochemical modulation）する目的で併用される。FOLFOX・FOLFIRIいずれにおいても、ホリナート＋FUの組合せはこの増強効果を利用したもの。 |
| 4 | フルオロウラシルは生理食塩液との混和を避ける | × フルオロウラシル注射液は、一般に生理食塩液やブドウ糖液で希釈して点滴投与することが可能であり、生理食塩液との配合を特に避けるべきとする規定は一般的ではない。なお、大腸がん治療薬で生理食塩液との混和を避け（塩化物イオンにより分解するため）、5%ブドウ糖液を用いる薬剤としては、前治療（FOLFOX療法）に含まれていたオキサリプラチンがある。本選択肢は、このオキサリプラチンの取扱いとFUを混同させる構成になっている。 |
| 5 | 処方5（FU 2,400 mg/m², day1,2）を末梢静脈から投与 | × 処方5のフルオロウラシルは2,400 mg/m²をday 1〜2にかけて持続点滴（約46時間）するレジメンであり、長時間の持続投与となる。このような長時間・高浸透圧の薬剤の持続投与には、末梢静脈炎やライン閉塞等のリスクから、CVポート等の中心静脈ラインを用いるのが一般的。「腕などの末梢静脈から投与する」という記述は、本レジメンの実際の投与経路と合致しない。 |
・選択肢1：「RAS野生型で有効」と「RAS変異型であることを確認」という条件の反転に注意。抗EGFR抗体（パニツムマブ・セツキシマブ）の適応判定の基本。
・選択肢2・3：いずれも本レジメンの薬理学的根拠（pharmacogenomics・biochemical modulation）に関する正しい記述であり、本問の正解の核心。
・選択肢5：「day 1, 2」という投与スケジュールの記載（＝長時間持続投与）から、投与経路（中心静脈 vs 末梢静脈）を推測できるかが問われる。
抗EGFR抗体薬とRASの関係を「鍵と鍵穴」で覚える：パニツムマブ・セツキシマブはEGFR（受容体）をブロックすることで増殖シグナルを止める薬です。しかしRAS遺伝子が変異型だと、EGFRより下流のシグナル伝達が常時オンになっており、上流のEGFRをブロックしても効果がありません。「RAS野生型＝抗EGFR抗体が効く可能性がある」「RAS変異型＝効かない」という対応をセットで覚えましょう。
UGT1A1多型とイリノテカンの慎重投与：UGT1A1*6や*28のホモ接合体、または両者のヘテロ接合体を持つ患者では、重篤な副作用（骨髄抑制・下痢等）の発現リスクが高まるため、イリノテカンの投与量を慎重に決定（減量を考慮）することが添付文書でも注意喚起されています。化学療法開始前にUGT1A1遺伝子多型検査を行うことで、こうしたリスクを事前に把握し、用量設定や経過観察の方針に活かすことができます。
「ホリナート＋FU」のセットを見たら biochemical modulation：FOLFOX・FOLFIRIなど、大腸がんの代表的なレジメンには必ずホリナート（レボホリナート）とフルオロウラシルがセットで含まれています。これはホリナートがFUの抗腫瘍効果を増強するという薬理学的根拠（biochemical modulation）に基づくものであり、「なぜこの2剤がいつも一緒に出てくるのか」を理解しておくと、レジメン全体の理解が深まります。
