第110回
問302-303
実践問題｜病態・薬物治療(302)・実務(303)
EGFR遺伝子変異陽性・Stage IVB非小細胞肺がんへのゲフィチニブ導入
問302-303（連問）共通問題文
問302-303 75歳男性。慢性胃炎の既往がある。2年前に脳梗塞を発症し、それ以来、処方1及び処方2の薬剤を継続的に服用している。
（処方1）
ワルファリンカリウム錠 1 mg
1回1錠（1日1錠）
1日1回 朝食後 28日分
（処方2）
レバミピド錠 100 mg
1回1錠（1日3錠）
1日3回 朝昼夕食後 28日分
咳と嗄声が続き、血痰を認めたため近医を受診し、胸部X線で右肺腫瘤を指摘された。総合病院呼吸器内科を紹介受診し、入院して精査した結果、Stage IVBの非小細胞肺がん（腺がん）と診断された。遺伝子検査も実施され、EGFR遺伝子変異陽性と判明した。パフォーマンスステータス（PS）1。患者に喫煙歴はなく、機会飲酒のみ。外来通院治療を強く希望したため、ゲフィチニブ（処方3）での治療を開始することになり、処方1、処方2とも総合病院で一括して処方することになった。
（処方3）
ゲフィチニブ錠 250 mg
1回1錠（1日1錠）
1日1回 朝食後 14日分
状態が安定したら退院し、処方1〜3の薬剤での治療を継続する予定である。
問302（病態・薬物治療）
この患者の病態と治療に関する記述として、正しいのはどれか。2つ選べ。
1
肺野部に発生することが多いがんである。
—
2
発症前と同じ日常生活が制限なく行える。
—
3
他臓器に遠隔転移している。
—
4
手術での根治切除が可能である。
—
5
腫瘍マーカーとして、SCC抗原（squamous cell carcinoma related antigen）が用いられる。
—
正解です！
正答：1, 3
不正解です
正答：1, 3
問303へ続く
問303（実務）
処方3の開始にあたり、病棟薬剤師の対応として、適切なのはどれか。2つ選べ。
1
ゲフィチニブによる手足症候群を予防するため、レボフロキサシンの追加を医師に提案する。
—
2
レバミピドをオメプラゾールに変更するよう医師に処方提案する。
—
3
プロトロンビン時間が延長する可能性があるので、ワルファリンカリウムの用量調節を医師に提案する。
—
4
退院後の服薬時に息切れ、呼吸困難、発熱などの症状が現れたらすぐに受診するよう、患者に説明する。
—
5
ゲフィチニブの効果を減弱させる可能性があるため、グレープフルーツジュースの摂取を避けるよう患者に説明する。
—
正解です！
正答：3, 4
不正解です
正答：3, 4
解説を見る（問302）
▼
本症例は喫煙歴のない75歳男性で、EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（腺がん）、Stage IVBと診断されています。腺がんの発生部位・病期（ステージ）の意味・腫瘍マーカーの組織型特異性を正確に理解しているかが問われています。
選択肢1：肺がんの組織型のうち、腺がんは気管支の末梢寄り、すなわち肺野部（肺の末梢領域）に発生することが多いという特徴があります（一方、扁平上皮がんは肺門部に多い）。本症例も喫煙歴がないにもかかわらず発症している点は、非喫煙者に多い腺がんの疫学的特徴とも合致します。
選択肢3：Stage IVBは、TNM分類のM因子（遠隔転移）が陽性であることを反映した進行期であり、他臓器への遠隔転移が存在することを意味します。
引っかけポイント：
選択肢2：パフォーマンスステータス（PS）1は「肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で軽労働・座業は可能」という状態を指し、発症前と全く同じ日常生活が制限なく行えるわけではありません（PS0であれば無症状でほぼ制限なしですが、本症例はPS1です）。
選択肢4：Stage IVBは遠隔転移を有する進行期であり、手術による根治切除の適応にはならず、薬物療法（分子標的薬・化学療法・免疫療法など）が治療の中心となります。
選択肢5：SCC抗原（扁平上皮がん関連抗原）は、その名のとおり扁平上皮がんに特異的な腫瘍マーカーであり、本症例のような腺がんの評価にはCEAやCYFRA、SLXなどが用いられます。組織型と腫瘍マーカーの対応を取り違えないよう注意が必要です。
関連問題
【第111回】問192 がんの進行度を判定するTNM分類（T・N・M因子とステージの決定）
選択肢2：パフォーマンスステータス（PS）1は「肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で軽労働・座業は可能」という状態を指し、発症前と全く同じ日常生活が制限なく行えるわけではありません（PS0であれば無症状でほぼ制限なしですが、本症例はPS1です）。
選択肢4：Stage IVBは遠隔転移を有する進行期であり、手術による根治切除の適応にはならず、薬物療法（分子標的薬・化学療法・免疫療法など）が治療の中心となります。
選択肢5：SCC抗原（扁平上皮がん関連抗原）は、その名のとおり扁平上皮がんに特異的な腫瘍マーカーであり、本症例のような腺がんの評価にはCEAやCYFRA、SLXなどが用いられます。組織型と腫瘍マーカーの対応を取り違えないよう注意が必要です。
あおい先生の臨床メモ
肺がんは組織型によって「発生部位」「危険因子（喫煙との関連）」「腫瘍マーカー」がセットで異なります。腺がん＝肺野部・非喫煙者にも多い・CEA/CYFRA、扁平上皮がん＝肺門部・喫煙との関連が強い・SCC抗原、と対応づけて覚えておくと、この手の組み合わせ問題で迷いません。
解説を見る（問303）
▼
ゲフィチニブ（イレッサ®）はEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）で、主にCYP3A4で代謝されます。重大な副作用として間質性肺炎・急性肺障害が知られており、投与初期に致死的な転帰をたどる例があるため、警告として服薬指導が義務付けられています。また、既存の抗凝固薬との相互作用にも注意が必要です。
選択肢3：ゲフィチニブをはじめとするEGFR-TKIは、ワルファリンの抗凝固作用を増強し、プロトロンビン時間（PT-INR）を延長させることが知られています。併用開始時には出血リスクの上昇に注意し、INRのモニタリング強化や用量調節が必要となる可能性をあらかじめ医師に提案しておくことは、適切な薬学的介入です。
選択肢4：ゲフィチニブは添付文書上、間質性肺炎・急性肺障害について「投与開始後、特に4週間以内に発現し、致死的となる例が多い」と警告されています。息切れ・呼吸困難・発熱などの初期症状が現れた場合は自己判断で様子を見ず、直ちに受診するよう患者に説明することは必須の服薬指導です。
引っかけポイント：
選択肢1：手足症候群は、カペシタビンやレゴラフェニブ、ソラフェニブなどのマルチキナーゼ阻害薬・代謝拮抗薬で特徴的な副作用であり、ゲフィチニブの代表的な副作用ではありません。またレボフロキサシン（抗菌薬）は手足症候群の予防に用いる薬剤ではなく、提案自体が不適切です。
選択肢2：ゲフィチニブは酸性環境下で溶解性が高いため、胃内pHを上昇させるオメプラゾール（プロトンポンプ阻害薬：PPI）などを併用すると、ゲフィチニブの吸収・血中濃度が低下し、効果が減弱するおそれがあります。粘膜保護薬であるレバミピド（胃酸分泌への影響が少ない）からPPIへの変更は、むしろ逆効果になりうる提案です。
選択肢5：グレープフルーツジュースは腸管のCYP3A4を阻害する食品として知られており、主にCYP3A4で代謝されるゲフィチニブと併用すると、代謝が阻害されて血中濃度が**上昇**し、副作用リスクが高まる方向に働きます。「効果を減弱させる」という説明は機序が逆であり、正しくは「副作用が増強するおそれがあるため摂取を控える」という説明になります。
関連問題
【第111回】問224-225 非小細胞肺がん患者への免疫チェックポイントとペムブロリズマブの留意点（呼吸器症状のモニタリング）
選択肢1：手足症候群は、カペシタビンやレゴラフェニブ、ソラフェニブなどのマルチキナーゼ阻害薬・代謝拮抗薬で特徴的な副作用であり、ゲフィチニブの代表的な副作用ではありません。またレボフロキサシン（抗菌薬）は手足症候群の予防に用いる薬剤ではなく、提案自体が不適切です。
選択肢2：ゲフィチニブは酸性環境下で溶解性が高いため、胃内pHを上昇させるオメプラゾール（プロトンポンプ阻害薬：PPI）などを併用すると、ゲフィチニブの吸収・血中濃度が低下し、効果が減弱するおそれがあります。粘膜保護薬であるレバミピド（胃酸分泌への影響が少ない）からPPIへの変更は、むしろ逆効果になりうる提案です。
選択肢5：グレープフルーツジュースは腸管のCYP3A4を阻害する食品として知られており、主にCYP3A4で代謝されるゲフィチニブと併用すると、代謝が阻害されて血中濃度が**上昇**し、副作用リスクが高まる方向に働きます。「効果を減弱させる」という説明は機序が逆であり、正しくは「副作用が増強するおそれがあるため摂取を控える」という説明になります。
あおい先生の臨床メモ
ゲフィチニブは「警告」欄に間質性肺炎について明記されている数少ない経口分子標的薬のひとつです。息切れ・呼吸困難・発熱は、もともと肺がん患者さんが訴えやすい症状でもあるため、「がんの進行のせいかな」と自己判断されないよう、初回導入時にはっきりと説明しておくことが特に重要です。また、CYP3A4を介した相互作用（グレープフルーツジュースでは血中濃度が上がる、CYP3A4誘導剤では下がる）の方向を正確に押さえておくと、この手のひっかけに強くなります。
