第110回
問256-257
実践問題｜薬理(256)・実務(257)
腎性貧血治療薬の切り替え：ダルベポエチンアルファとHIF-PH阻害薬ダプロデュスタットの作用機序
問256-257（連問）共通問題文
問256-257 63歳男性。5年前に糖尿病性腎症と診断され、シタグリプチンリン酸塩水和物、アルファカルシドール、ニフェジピン、酸化マグネシウム、セベラマー塩酸塩、ポリスチレンスルホン酸カルシウムで治療してきた。2年前に貧血症状が現れ、ダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）が追加された。現在のダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）の用法・用量は、処方1のとおりである。
（処方1）
ダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）注射液120 μg
1回1本
静脈内投与 2週間に1回 4週分
最近、血液中のヘモグロビン濃度が低下し、目標値を維持することができておらず、その原因も不明であった。なお、血清フェリチン値は126 ng/mL、トランスフェリン飽和度は33％と正常域にある。この状態をふまえて、腎臓内科医は、処方1から処方2へ変更した。
（処方2）
ダプロデュスタット錠4 mg
1回1錠（1日1錠）
1日1回 朝食後 14日分
問256（薬理）
処方1又は処方2の薬物の作用機序として、正しいのはどれか。2つ選べ。
1
補体C5に結合することで、補体C5を介した赤血球の破壊を抑制する。
—
2
チミジル酸合成酵素の補酵素として作用することで、赤血球の産生を促進する。
—
3
ヘム合成酵素の補酵素として作用することで、ヘムの合成を促進する。
—
4
赤芽球系前駆細胞に作用することで、赤血球への分化を促進する。
—
5
低酸素誘導因子（HIF）プロリン水酸化酵素を阻害することで、HIFを介したエリスロポエチンの産生を促進する。
—
正解です！
正答：4, 5
不正解です
正答：4, 5
問257へ続く
問257（実務）
処方2の薬剤の重大な副作用はどれか。1つ選べ。
1
心室性不整脈
—
2
白血球減少
—
3
低血圧
—
4
血栓塞栓症
—
5
下痢
—
正解です！
正答：4
不正解です
正答：4
解説を見る（問256）
▼
本症例は、腎性貧血に対してESA（赤血球造血刺激因子製剤）であるダルベポエチンアルファ（処方1）を継続していたにもかかわらずヘモグロビン濃度が目標値を維持できず、鉄欠乏（血清フェリチン・トランスフェリン飽和度は正常域）も除外されたことから、新しい機序の腎性貧血治療薬であるHIF-PH阻害薬のダプロデュスタット（処方2）に変更されています。
| 薬剤 | 作用機序 |
| ダルベポエチン アルファ（処方1） |
骨髄中の赤芽球系前駆細胞のエリスロポエチン受容体に作用し、赤血球への分化・増殖を促進する（ESA）。 |
| ダプロデュスタット （処方2） |
HIF（低酸素誘導因子）プロリン水酸化酵素を阻害してHIFの分解を抑え、内因性エリスロポエチンの産生を促進する（HIF-PH阻害薬）。 |
選択肢4：ダルベポエチンアルファなどのESAは、骨髄中の赤芽球系前駆細胞に作用し、赤血球への分化・増殖を促進することでヘモグロビンを増加させます。
選択肢5：ダプロデュスタットなどのHIF-PH阻害薬は、通常酸素存在下で分解されるHIFの分解を担うプロリン水酸化酵素を阻害することでHIFを安定化させ、低酸素状態を模倣する形で内因性エリスロポエチンの産生や鉄代謝関連遺伝子の発現を促進します。
引っかけポイント：
選択肢1：補体C5への結合によって溶血を抑制する機序は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）治療薬エクリズマブ等の機序であり、本症例の2剤とは異なります。
選択肢2：チミジル酸合成酵素の補酵素として働くのは葉酸（ビタミンB9）で、巨赤芽球性貧血の治療に用いられる考え方であり、本症例の2剤の機序ではありません。
選択肢3：ヘム合成酵素の補酵素として働くのはビタミンB6（ピリドキサール）で、鉄芽球性貧血の治療に用いられる考え方であり、本症例の2剤の機序ではありません。
選択肢1：補体C5への結合によって溶血を抑制する機序は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）治療薬エクリズマブ等の機序であり、本症例の2剤とは異なります。
選択肢2：チミジル酸合成酵素の補酵素として働くのは葉酸（ビタミンB9）で、巨赤芽球性貧血の治療に用いられる考え方であり、本症例の2剤の機序ではありません。
選択肢3：ヘム合成酵素の補酵素として働くのはビタミンB6（ピリドキサール）で、鉄芽球性貧血の治療に用いられる考え方であり、本症例の2剤の機序ではありません。
あおい先生の臨床メモ
「鉄は足りているのに貧血が改善しない」という時は、ESA抵抗性を疑ってHIF-PH阻害薬への切り替えが検討されます。ESAとHIF-PH阻害薬は、どちらも最終的にはエリスロポエチンに関わる薬ですが、「外から補充するか」「体内で作らせるか」という違いをセットで押さえておくと整理しやすいですよ。
解説を見る（問257）
▼
ダプロデュスタットをはじめとするHIF-PH阻害薬は、HIFを安定化させてエリスロポエチン産生を促進する一方で、HIFが血管内皮増殖因子（VEGF）など血液凝固・血管系に関わる遺伝子の発現にも関与するため、クラス共通の重大な副作用として血栓塞栓症（静脈血栓塞栓症、シャント閉塞など）が知られています。日本腎臓学会の「HIF-PH阻害薬適正使用に関するrecommendation」でも、血栓塞栓症の既往やハイリスク患者への投与には注意が必要とされています。
選択肢4：HIF-PH阻害薬は血栓塞栓症のリスクを高める可能性があるため、添付文書上も重大な副作用として位置づけられています。血栓塞栓症の既往がある患者や、深部静脈血栓症・肺塞栓症のリスク因子を有する患者では、特に注意深い観察が必要です。
引っかけポイント：
選択肢1：心室性不整脈は、QT延長を来す薬剤（Ia群・III群抗不整脈薬等）でよく問われる副作用であり、ダプロデュスタットの代表的な重大な副作用ではありません。
選択肢2：白血球減少は、抗甲状腺薬やクロザピンなど別の薬剤でよく問われる副作用であり、ダプロデュスタットの代表的な重大な副作用ではありません。
選択肢3：低血圧は、ダプロデュスタットの代表的な重大な副作用としては位置づけられていません。
選択肢5：下痢はHIF-PH阻害薬でみられることのある副作用ですが、「重大な副作用」に位置づけられるものではありません。
選択肢1：心室性不整脈は、QT延長を来す薬剤（Ia群・III群抗不整脈薬等）でよく問われる副作用であり、ダプロデュスタットの代表的な重大な副作用ではありません。
選択肢2：白血球減少は、抗甲状腺薬やクロザピンなど別の薬剤でよく問われる副作用であり、ダプロデュスタットの代表的な重大な副作用ではありません。
選択肢3：低血圧は、ダプロデュスタットの代表的な重大な副作用としては位置づけられていません。
選択肢5：下痢はHIF-PH阻害薬でみられることのある副作用ですが、「重大な副作用」に位置づけられるものではありません。
あおい先生の臨床メモ
HIF-PH阻害薬は「新しい作用機序＝新しい注意点」がセットになっている薬の代表例です。ESAとは異なるタイプの副作用（血栓塞栓症）が問題になることを、服薬指導や経過観察のポイントとしてしっかり押さえておきたいですね。
