58歳女性。2年前に右乳房の浸潤性乳管がんと診断され、右乳房全切除及び腋窩リンパ節郭清が施行された。病理検査の結果、ホルモン受容体陰性、HER2に対する免疫組織化学染色1＋のHER2低発現乳がんと診断され、術後補助療法として放射線治療（胸壁・鎖骨上窩照射）が施行された。半年前、局所再発及び肺転移が確認され、ドキソルビシン＋シクロホスファミド併用療法にて全身化学療法が開始された。初期には治療が奏効していたが、4コース後に画像上で肺転移及び鎖骨上窩リンパ節の増大を認めた。今回の入院では、トラスツズマブ デルクステカンを導入することになった。
【問278】患者背景からリスクが高まる副作用
患者背景：①放射線治療歴（胸壁・鎖骨上窩照射）、②アントラサイクリン系（ドキソルビシン）＋シクロホスファミド既往
T-DXd（エンハーツ®）の主な副作用：間質性肺疾患（ILD）・悪心嘔吐・下痢・血液毒性・心毒性・末梢神経障害
| 選択肢 | 副作用 | 判定・解説 |
|---|---|---|
| 1 | Infusion reaction（点滴反応） | × 投与時の過敏反応。T-DXdでも起こりうるが、本症例の患者背景（放射線治療歴・アントラサイクリン歴）とは直接関連しない。 |
| 2 ★ | 間質性肺疾患（ILD） | ◯ T-DXdの最重要副作用で死亡例もある。放射線治療歴（胸壁・鎖骨上窩照射）はILDのリスク因子であり、本症例では特に注意が必要。発熱・咳嗽・呼吸困難が出現した際は速やかに投与中断し画像検査を行う。 |
| 3 | 下痢 | × T-DXdの下痢は高頻度副作用だが、本症例の患者背景（放射線治療歴・ドキソルビシン歴）によってリスクが特に高まる副作用ではない。 |
| 4 ★ | 心機能低下 | ◯ T-DXdの薬物成分であるDXd（デリクステカン、エキサテカン誘導体）に加え、ドキソルビシン（アントラサイクリン系）の既往は累積的な心毒性リスクを高める。ドキソルビシンは不可逆的な心筋障害を引き起こすことがあり、T-DXd導入前後の心機能評価（心エコー等）が重要。 |
| 5 | 末梢神経障害 | × 末梢神経障害はタキサン系等で問題となる副作用。T-DXdの主要副作用には含まれるが、本症例の治療歴（放射線・アントラサイクリン）との直接的なリスク増強の関連はない。 |
・選択肢3（下痢）：T-DXdで頻度が高い副作用だが「患者背景からリスクが高まる」副作用ではない。問題文の問い方を正確に読む。
・選択肢5（末梢神経障害）：T-DXdの副作用だが、この患者の既往治療（ドキソルビシン・シクロホスファミド）との関連は薄い。
【問279】T-DXd（ADC）の特徴
抗HER2抗体（トラスツズマブ）＋切断可能リンカー＋ペイロード（DXd：トポイソメラーゼI阻害薬）
薬物抗体比（DAR）≒8（抗体1分子に約8分子のDXd）
作用：HER2に結合→エンドサイトーシスで細胞内取り込み→リソソーム内でリンカー切断→DXd遊離→DNA損傷・細胞死
| 選択肢 | 記述 | 判定・解説 |
|---|---|---|
| 1 | 抗体と薬物の結合は非共有結合 | × ADCにおける抗体とリンカー・薬物の結合は共有結合（チオエーテル結合等）。非共有結合では血中で薬物が遊離し副作用が増大するため、共有結合による安定した接合が必須。 |
| 2 | 薬物抗体比（DAR）は1 | × T-DXdのDARは約8（抗体1分子に対しDXd約8分子が結合）。DARが高いほど一度に多くの薬物をがん細胞へ送達できる。DAR=1は誤り。 |
| 3 ★ | 能動的ターゲッティング製剤 | ◯ ADCは抗体がHER2（標的抗原）に特異的に結合することで標的細胞（がん細胞）に選択的に薬物を送達する。これは能動的（active）ターゲッティングの典型例。受動的ターゲッティング（EPR効果等）とは異なる。 |
| 4 | 受動輸送で細胞内に取り込まれる | × T-DXdはHER2に結合した後、エンドサイトーシス（能動的な取り込み）によって細胞内に取り込まれる。受動輸送（濃度勾配による拡散）ではない。 |
| 5 ★ | リソソーム内で分解されて薬物が遊離 | ◯ T-DXdのリンカーはリソソーム内の低pH・カテプシン等の加水分解酵素によって切断される切断可能リンカー（tetrapeptide型）を使用。エンドサイトーシス→エンドソーム→リソソームの経路でDXdが遊離し、核内でトポイソメラーゼIを阻害してDNA損傷を引き起こす。 |
・選択肢2：DARの数値を問う。T-DXdはDAR≒8と高く、これが高い抗腫瘍効果の一因。DAR=1（選択肢）は明らかに誤り。
・選択肢4：「受動輸送」vs「エンドサイトーシス（能動的取り込み）」の区別。ADCはすべてエンドサイトーシスで取り込まれる。
T-DXd（エンハーツ®）のILD（間質性肺疾患）は薬剤師が必ず把握しておくべき重篤副作用です。発生頻度は約10〜15%と比較的高く、グレード3以上の重症例や死亡例も報告されています。放射線治療歴・喫煙歴・既存肺疾患がリスク因子です。外来で使用する際は「咳・息切れ・発熱が続く場合は受診」と必ず指導しましょう。
HER2低発現（HER2-low）という新概念：従来HER2陰性とされてきたIHC 1+またはIHC 2+/FISH陰性の乳がんが「HER2-low」として再定義され、T-DXdの適応となりました。T-DXdはHER2に結合するだけでなく、Bystander効果（DXdが隣接細胞にも拡散して効果）を発揮するため、HER2発現が低くても効果が期待できます。
アントラサイクリン系の累積心毒性：ドキソルビシンは累積投与量500 mg/m²を超えると心毒性リスクが急増します。T-DXd導入前にドキソルビシンを使用していた場合、心エコーでEF（左室駆出率）を確認し、EF低下があればT-DXdの投与も慎重に検討します。
