第110回
問238-239
実践問題｜衛生(238)・実務(239)
メトホルミン製剤中のNDMA混入による発がんリスクの計算と患者説明
問238-239（連問）共通問題文
問238-239 海外の規制当局より、メトホルミン塩酸塩を含有する製剤（特定のロット）からN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）が検出されたとの発表があった。10年間にわたってメトホルミン塩酸塩含有製剤を服用してきた患者（体重50 kg）がこのニュースを見て来局し、健康に対するリスクを教えて欲しいという相談があった。そこで、公表されているNDMAの含有量を調べたところ、メトホルミン塩酸塩1,000 mg当たり0.08 μgのNDMAが含まれていることがわかった。薬剤師は、10年間服用した場合の発がんリスクを計算し、患者に伝えることとした。
問238（衛生）
この患者が、このメトホルミン塩酸塩含有製剤を、1日当たり1,500 mgの用量で10年間にわたって服用したとき、増加すると推定される発がんリスクに最も近い値はどれか。1つ選べ。
ただし、NDMAの実質安全量（体重50 kgの成人が生涯（70年間）曝露した場合に発がんリスクが1.0×10⁻⁵増加する曝露量）を0.1 μg/日とし、発がんリスクは服用量及び服用期間に比例するものとする。
1
1.0×10⁻⁷
—
2
1.7×10⁻⁷
—
3
5.9×10⁻⁷
—
4
1.7×10⁻⁶
—
5
5.9×10⁻⁵
—
正解です！
解説で発がんリスクの計算手順を確認しましょう。
不正解です。正解は 4（1.7×10⁻⁶） です。
解説で発がんリスクの計算手順を確認しましょう。
問239
問239（実務）
NDMAが検出されたメトホルミン塩酸塩を服用したことによるリスクは極めて低く、これまでに国内外において重篤な健康被害が発生したとの報告はない。この患者に対する薬剤師の説明内容として、適切なのはどれか。2つ選べ。
1
NDMAによるがんの発症には、閾値があること。
—
2
摂取したNDMAの量は、実質安全量を下回っていること。
—
3
他の同種同効薬に変更する必要があること。
—
4
血糖値が落ち着いていれば服用を止め、次回受診時に医師に報告すること。
—
5
必要に応じて、発がんリスクに関する情報を医師に提供できること。
—
正解です！
解説で不純物混入時のリスクコミュニケーションのポイントを確認しましょう。
不正解です。正解は 2、5 です。
解説で不純物混入時のリスクコミュニケーションのポイントを確認しましょう。
問238の解説を見る▼
本問は、実質安全量を基準として、実際の曝露量・曝露期間から発がんリスクを比例計算する問題です。
計算の考え方
①この患者の1日あたりのNDMA摂取量を求める
②実質安全量（0.1 μg/日、70年間曝露でリスク1.0×10⁻⁵）を基準に、曝露量比・曝露期間比をかけ合わせてリスクを求める
①この患者の1日あたりのNDMA摂取量を求める
②実質安全量（0.1 μg/日、70年間曝露でリスク1.0×10⁻⁵）を基準に、曝露量比・曝露期間比をかけ合わせてリスクを求める
①1日あたりのNDMA摂取量
メトホルミン塩酸塩1,000 mgあたりNDMA 0.08 μgなので、1,500 mg/日服用した場合のNDMA摂取量は、
0.08 μg × (1,500 mg ÷ 1,000 mg) ＝ 0.12 μg/日
②発がんリスクの計算
実質安全量の基準：0.1 μg/日を70年間曝露 → リスク1.0×10⁻⁵
本症例：0.12 μg/日を10年間服用
リスクは曝露量および曝露期間に比例するため、
リスク ＝ 1.0×10⁻⁵ × (0.12 ÷ 0.1) × (10 ÷ 70)
＝ 1.0×10⁻⁵ × 1.2 × (1/7)
＝ 1.0×10⁻⁵ × 0.171
≒ 1.7×10⁻⁶
メトホルミン塩酸塩1,000 mgあたりNDMA 0.08 μgなので、1,500 mg/日服用した場合のNDMA摂取量は、
0.08 μg × (1,500 mg ÷ 1,000 mg) ＝ 0.12 μg/日
②発がんリスクの計算
実質安全量の基準：0.1 μg/日を70年間曝露 → リスク1.0×10⁻⁵
本症例：0.12 μg/日を10年間服用
リスクは曝露量および曝露期間に比例するため、
リスク ＝ 1.0×10⁻⁵ × (0.12 ÷ 0.1) × (10 ÷ 70)
＝ 1.0×10⁻⁵ × 1.2 × (1/7)
＝ 1.0×10⁻⁵ × 0.171
≒ 1.7×10⁻⁶
引っかけポイント：
・NDMA摂取量の計算で、メトホルミンの服用量（1,500 mg）と含有比率の基準（1,000 mgあたり）の単位換算を誤ると、摂取量そのものを間違えやすい
・実質安全量の基準が「70年間」の曝露を前提としている点を見落とし、10年間という実際の服用期間で按分する計算を省略してしまうと、リスクを過大評価してしまう（10年間ではなく70年間のまま計算すると選択肢5の5.9×10⁻⁵に近い値になるため、期間比を掛け忘れていないか確認する）
・NDMA摂取量の計算で、メトホルミンの服用量（1,500 mg）と含有比率の基準（1,000 mgあたり）の単位換算を誤ると、摂取量そのものを間違えやすい
・実質安全量の基準が「70年間」の曝露を前提としている点を見落とし、10年間という実際の服用期間で按分する計算を省略してしまうと、リスクを過大評価してしまう（10年間ではなく70年間のまま計算すると選択肢5の5.9×10⁻⁵に近い値になるため、期間比を掛け忘れていないか確認する）
問239の解説を見る▼
医薬品への発がん性不純物混入が判明した際、薬剤師は算出したリスクの大きさを踏まえつつ、患者の不安に寄り添った説明と、治療継続に関する適切なアドバイスを行う必要があります。
不純物混入時のリスクコミュニケーションのポイント
・NDMAのような遺伝毒性を有する発がん物質は、一般に閾値がない（no-threshold）と仮定してリスク評価が行われる。「閾値がある」という説明は誤り
・問238で計算した発がんリスク（約1.7×10⁻⁶）は、実質安全量の基準となるリスク（1.0×10⁻⁵）を大きく下回っており、摂取量・リスクともに実質安全量の範囲内と評価できる
・現時点で重篤な健康被害の報告がなく、リスクが極めて低いとされているため、直ちに他の同種同効薬へ変更する必要はない。むやみな変更はかえって治療の混乱を招く可能性がある
・血糖値が落ち着いているからといって、患者や薬剤師の自己判断で服用を中止すべきではない。糖尿病治療薬の自己中断は血糖コントロール悪化のリスクを伴うため、医師の判断を経ずに服用を中止することは不適切
・薬剤師が算出した発がんリスクに関する情報は、今後の治療方針の判断材料として、必要に応じて医師に提供できるようにしておくことが望ましい
・NDMAのような遺伝毒性を有する発がん物質は、一般に閾値がない（no-threshold）と仮定してリスク評価が行われる。「閾値がある」という説明は誤り
・問238で計算した発がんリスク（約1.7×10⁻⁶）は、実質安全量の基準となるリスク（1.0×10⁻⁵）を大きく下回っており、摂取量・リスクともに実質安全量の範囲内と評価できる
・現時点で重篤な健康被害の報告がなく、リスクが極めて低いとされているため、直ちに他の同種同効薬へ変更する必要はない。むやみな変更はかえって治療の混乱を招く可能性がある
・血糖値が落ち着いているからといって、患者や薬剤師の自己判断で服用を中止すべきではない。糖尿病治療薬の自己中断は血糖コントロール悪化のリスクを伴うため、医師の判断を経ずに服用を中止することは不適切
・薬剤師が算出した発がんリスクに関する情報は、今後の治療方針の判断材料として、必要に応じて医師に提供できるようにしておくことが望ましい
各選択肢の解説
× 1 NDMAのような遺伝毒性発がん物質は閾値がないと仮定して評価されるため、「閾値がある」という説明は誤り
◯ 2 計算されたリスクは実質安全量の基準を大きく下回っており、この説明は適切
× 3 重篤な健康被害の報告がなくリスクが極めて低いため、直ちに他剤へ変更する必要はない
× 4 血糖値が落ち着いていても、自己判断での服用中止は不適切であり、医師に相談の上で方針を決定すべきである
◯ 5 発がんリスクに関する情報を、必要に応じて医師に提供できるようにしておくことは、薬剤師の適切な対応である
× 1 NDMAのような遺伝毒性発がん物質は閾値がないと仮定して評価されるため、「閾値がある」という説明は誤り
◯ 2 計算されたリスクは実質安全量の基準を大きく下回っており、この説明は適切
× 3 重篤な健康被害の報告がなくリスクが極めて低いため、直ちに他剤へ変更する必要はない
× 4 血糖値が落ち着いていても、自己判断での服用中止は不適切であり、医師に相談の上で方針を決定すべきである
◯ 5 発がんリスクに関する情報を、必要に応じて医師に提供できるようにしておくことは、薬剤師の適切な対応である
引っかけポイント：
・選択肢1：「がんのリスクが極めて低い」という前提から、誤って「閾値がある（安全域が存在する）」と結びつけやすいが、遺伝毒性発がん物質の評価は閾値なしモデルが基本である
・選択肢4：「血糖値が落ち着いている」という一見もっともらしい条件が付いているため、服用中止を許容してよいと誤解しやすいが、糖尿病治療薬の自己中断は医師の判断を経るべき事項である
・選択肢1：「がんのリスクが極めて低い」という前提から、誤って「閾値がある（安全域が存在する）」と結びつけやすいが、遺伝毒性発がん物質の評価は閾値なしモデルが基本である
・選択肢4：「血糖値が落ち着いている」という一見もっともらしい条件が付いているため、服用中止を許容してよいと誤解しやすいが、糖尿病治療薬の自己中断は医師の判断を経るべき事項である
臨床メモ▼
薬剤師 あおい
実際にニトロソアミン類の混入騒動が報道されると、患者さんから「もう薬を飲むのが怖い」と相談されることがあります。そんなとき、「1.7×10⁻⁶」のような数字をただ伝えるだけでは伝わりにくいので、「実質安全量というリスク評価上の基準を大きく下回っている」「日常生活の中の他のリスク（例えば紫外線や喫煙など）と比べても十分小さい」といった相対的な説明を添えると、患者さんの不安を和らげやすくなります。
同時に、「だから絶対安全」と言い切るのではなく、「現時点で分かっている情報としてはリスクが非常に低い」という誠実な伝え方をすることも、薬剤師としての信頼関係づくりには欠かせません。
