第110回
問274-275
実践問題｜薬剤(274)・実務(275)
テルミサルタンの非線形薬物動態と、気管支ぜん息合併高血圧患者への降圧薬追加
問274-275（連問）共通問題文
問274-275 65歳男性。高血圧症及び気管支ぜん息に対して処方1及び処方2の薬剤を使用していた。
（処方1）
パルミコート200 μgタービュヘイラー56吸入（注）
1本
1回1吸入 1日2回 朝夕 吸入
注：ブデソニド1回吸入量200 μgのドライパウダー吸入式ステロイド薬
（処方2）
テルミサルタン錠40 mg
1回1錠（1日1錠）
エプレレノン錠50 mg
1回1錠（1日1錠）
1日1回 朝食後 28日分
血圧が160/95 mmHg前後で推移していたため、テルミサルタン錠を80 mgに増量した。数日後、患者はめまいや頭痛を自覚したため、再来院した。血圧を測定したところ92/66 mmHgと低値を示した。
問274（薬剤）
テルミサルタン錠の添付文書には、本態性高血圧症の患者にテルミサルタン20 mg、40 mg及び80 mgをカプセルもしくは溶液として単回経口投与したときの薬物動態パラメータが示されており、40 mg以上の投与量で用量比以上の曝露の上昇がみられた旨の記載がある。
テルミサルタンの投与量と血中濃度時間曲線下面積（AUC）の関係を示す図として、最も近いのはどれか。1つ選べ。（ただし、この薬物のAUCは剤形による影響を受けないものとする。）
選択肢1
—
選択肢2
—
選択肢3
—
選択肢4
—
選択肢5
—
正解です！
正答：4
不正解です
正答：4
問275へ続く
問275（実務）
テルミサルタン錠は40 mgに減量され自覚症状は消失したが、血圧が160/95 mmHgまで上昇した。そのため、他の降圧薬を追加することになった。
追加する薬物として適切なのはどれか。2つ選べ。
1
プロプラノロール塩酸塩
—
2
トリクロルメチアジド
—
3
ベラパミル塩酸塩
—
4
スピロノラクトン
—
5
アムロジピンベシル酸塩
—
正解です！
正答：2, 5
不正解です
正答：2, 5
解説を見る（問274）
▼
問題文の「40 mg以上の投与量で用量比以上の曝露の上昇がみられた」という記載を、グラフの形として読み解くことがポイントです。これは、20 mgから40 mgまでは投与量に比例してAUCが増加する（線形）一方、40 mgを超えると、投与量の増加分以上にAUCが急激に増加する（非線形・超比例的な増加）ことを意味します。
選択肢4：20 mg→40 mgでは400→800（ちょうど2倍、用量比どおり）、40 mg→80 mgでは800→2400（3倍、用量の増加分である2倍を上回る増加）となっており、「40 mg以上で用量比以上の曝露上昇」という記載と一致します。
引っかけポイント：
選択肢1：20 mg→400、40 mg→800、80 mg→1600と、常に投与量に正比例しており、40 mg以上で「用量比以上」の増加は見られません（単純な線形）。
選択肢2：40 mgから80 mgでAUCが横ばいになっており、むしろ用量比以下（頭打ち・飽和）の増加を示しています。記載内容と逆方向です。
選択肢3：40 mgから80 mgでAUCの増加が用量の増加分（2倍）を下回っており（800→1200で1.5倍）、これも用量比以下の増加です。
選択肢5：20 mgから40 mgの時点でAUCが増加しておらず、そもそも「40 mgまでは用量に比例する」という前提と矛盾します。
選択肢1：20 mg→400、40 mg→800、80 mg→1600と、常に投与量に正比例しており、40 mg以上で「用量比以上」の増加は見られません（単純な線形）。
選択肢2：40 mgから80 mgでAUCが横ばいになっており、むしろ用量比以下（頭打ち・飽和）の増加を示しています。記載内容と逆方向です。
選択肢3：40 mgから80 mgでAUCの増加が用量の増加分（2倍）を下回っており（800→1200で1.5倍）、これも用量比以下の増加です。
選択肢5：20 mgから40 mgの時点でAUCが増加しておらず、そもそも「40 mgまでは用量に比例する」という前提と矛盾します。
あおい先生の臨床メモ
「用量比以上の曝露上昇」という表現は、グラフに直すと「途中から急に傾きが急になるグラフ」をイメージするとわかりやすいです。実際にテルミサルタンは高用量域で非線形性を示すことが知られており、高用量投与時に血圧が下がりすぎる（今回のケースのように）背景の一つになっています。
解説を見る（問275）
▼
この患者は、気管支ぜん息を合併しており、また既にテルミサルタン（ARB）とエプレレノン（鉱質コルチコイド受容体拮抗薬）を服用しています。追加する降圧薬を選ぶ際は、「気管支ぜん息への影響」と「高カリウム血症のリスク（RAA系抑制薬の重複）」の2点に特に注意する必要があります。
選択肢2：トリクロルメチアジド（サイアザイド系利尿薬）は、気管支ぜん息への影響がなく、また作用機序上、高カリウム血症のリスクをむしろ緩和する方向にはたらくため、追加する降圧薬として適切です。
選択肢5：アムロジピンベシル酸塩（ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）は、気管支ぜん息やカリウム代謝への影響がなく、ARBとの併用実績も豊富な標準的な追加薬です。
引っかけポイント：
選択肢1：プロプラノロールは非選択的β遮断薬であり、気管支平滑筋のβ2受容体を遮断することで気管支収縮を誘発するおそれがあるため、気管支ぜん息の患者には投与を避けるべきです。
選択肢3：ベラパミル（非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）はCYP3A4を阻害する作用があり、CYP3A4で代謝されるエプレレノンの血中濃度を上昇させ、高カリウム血症のリスクをさらに高めるおそれがあるため、この組合せでは避けるべきです。
選択肢4：スピロノラクトンは、既に服用中のエプレレノンと同じ鉱質コルチコイド受容体拮抗薬であり、同じ機序の薬剤を重複して追加することになるため、高カリウム血症のリスクが著しく高まり不適切です。
選択肢1：プロプラノロールは非選択的β遮断薬であり、気管支平滑筋のβ2受容体を遮断することで気管支収縮を誘発するおそれがあるため、気管支ぜん息の患者には投与を避けるべきです。
選択肢3：ベラパミル（非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）はCYP3A4を阻害する作用があり、CYP3A4で代謝されるエプレレノンの血中濃度を上昇させ、高カリウム血症のリスクをさらに高めるおそれがあるため、この組合せでは避けるべきです。
選択肢4：スピロノラクトンは、既に服用中のエプレレノンと同じ鉱質コルチコイド受容体拮抗薬であり、同じ機序の薬剤を重複して追加することになるため、高カリウム血症のリスクが著しく高まり不適切です。
あおい先生の臨床メモ
降圧薬を追加提案する際は、「今の処方と機序が重複していないか」「合併疾患（今回は気管支ぜん息）に禁忌・注意となる薬でないか」の2点を必ずチェックする癖をつけておくと、実務でも国試でも力を発揮します。ベラパミルのように、直接の禁忌ではなくてもCYP3A4阻害を介して間接的にリスクを高める組合せもあるので、注意深く見ていきましょう。
