【第111回薬剤師国家試験】問220-221 2型糖尿病患者への処方提案とアルドース還元酵素の反応解説

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第111回問220-221

実践問題｜生物（220）・実務（221）

2型糖尿病患者への処方提案とアルドース還元酵素の反応

【症例】問220-221 共通

58歳男性。身長168 cm、体重70 kg。3年前に2型糖尿病と診断され、食事療法と運動療法に加え、処方1の薬剤で治療を受けていた。足に痛みやしびれが生じたため、本日、処方2及び処方3の薬剤が追加になり、検査値が併記された処方箋を持って薬局を訪れた。薬剤師による聞き取りにより、半年前から他の医療機関で処方されたパロキセチン錠20 mgを服用していることが分かった。

（処方1）

テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物・カナグリフロジン水和物配合錠^（注）
　　1回1錠（1日1錠）　1日1回　朝食前　30日分

（注）テネリグリプチンとして20 mg、カナグリフロジンとして100 mgを含有する。

（処方2）

エパルレスタット錠 50 mg　1回1錠（1日3錠）
　　1日3回　朝昼夕食前　30日分

（処方3）

デュロキセチン塩酸塩カプセル 20 mg　1回1錠（1日2錠）
　　1日2回　朝夕食後　30日分

（本日の処方箋に記載されていた検査値）
血圧115/65 mmHg、HbA1c 7.0%、CCr 90 mL/min、AST 14 IU/L、ALT 16 IU/L、LDL-C 95 mg/dL、TG（トリグリセリド）155 mg/dL、空腹時血糖114 mg/dL

問220（生物）

処方2の薬剤は、アルドース還元酵素を阻害する。以下の反応のうち、アルドース還元酵素が触媒するのはどれか。1つ選べ。

1 反応1（グルコース → ソルボース様構造への変換） —

2 反応2（グルコース → グルコース-6-リン酸への変換） —

3 反応3（グルコース → グルコン酸への変換） —

4 反応4（グルコース → グルカル酸への変換） —

5 反応5（グルコース → ソルビトールへの変換） —

◯

正解です！

正答：5（グルコース→ソルビトール）

不正解です

正答：5（グルコース→ソルビトール）

問221（実務）

処方2及び処方3を確認した薬剤師が、聞き取り内容を考慮し、処方に関して医師へ行う提案として適切なのはどれか。1つ選べ。

1 処方1の薬剤を減量 —

2 処方2の薬剤を減量 —

3 処方2の薬剤を食後へ変更 —

4 処方3の薬剤を減量 —

5 処方3の薬剤をミロガバリンベシル酸塩錠へ変更 —

◯

正解です！

正答：5（処方3をミロガバリンベシル酸塩錠へ変更）

不正解です

正答：5（処方3をミロガバリンベシル酸塩錠へ変更）

解説を見る（問220・221） ▼

■ 問220：アルドース還元酵素の反応

💡 アルドース還元酵素（AR）はNADPHを補酵素としてグルコース（アルデヒド基をもつアルドース）をソルビトール（糖アルコール）に還元する反応を触媒する。高血糖時にポリオール経路が亢進し、ソルビトール蓄積が神経障害・網膜症の一因となる。エパルレスタットはARを阻害してソルビトール蓄積を防ぐ。

選択肢	正誤	解説
1	×	反応1は図中でグルコースからラクトール様構造（C1のアルデヒドがラクトン化）への変換。アルドース還元酵素の反応ではない。
2	×	反応2はグルコースからグルコース-6-リン酸（CH₂O-PO₃²⁻）への変換。ヘキソキナーゼ（グルコキナーゼ）が触媒する解糖系の反応。
3	×	反応3はグルコースからグルコン酸（C1がCO₂Hに酸化）への変換。グルコースオキシダーゼ等が触媒する酸化反応。還元ではない。
4	×	反応4はグルコースからグルカル酸（C1とC6が両方CO₂Hに酸化）への変換。酸化反応であり、アルドース還元酵素とは無関係。
5	◯	反応5はグルコース（アルデヒド型）からソルビトール（CH₂OH）への変換。アルドース還元酵素がNADPHを用いてアルデヒド基をヒドロキシ基に還元する。ポリオール経路の第1段階反応。

⚠️ 引っかけポイント（問220）：
・選択肢1〜4の構造式：アルドース還元酵素は「還元」酵素。酸化（→CO₂H）や他の変換ではなく、アルデヒド基（CHO）→ヒドロキシ基（CH₂OH）への還元反応のみが正答。反応2はリン酸化（ヘキソキナーゼ）、反応3・4はCHOやCO₂Hへの酸化反応。

■ 問221：デュロキセチン×パロキセチンの薬物相互作用

💡 デュロキセチン（SNRI）はCYP1A2・CYP2D6の基質かつCYP2D6の中等度阻害薬。パロキセチン（SSRI）もCYP2D6の強力な阻害薬かつ基質。両剤を併用するとCYP2D6阻害が強まり、デュロキセチンの血中濃度が上昇して副作用リスクが増大する。また両剤はセロトニン作動薬でありセロトニン症候群のリスクもある。糖尿病性神経障害の疼痛治療薬として、相互作用のないミロガバリンベシル酸塩（Caチャネルα₂δサブユニット結合薬）への変更が適切。

選択肢	正誤	解説
1	×	処方1（テネリグリプチン・カナグリフロジン配合錠）はHbA1c 7.0%で概ね良好にコントロールされており、問題となる相互作用もない。減量の根拠なし。
2	×	処方2（エパルレスタット）はCCr 90 mL/minで腎機能良好、用量50 mg×3回は標準用量。減量の根拠なし。
3	×	エパルレスタットは食前投与が標準（食後では吸収が若干低下する可能性があるが、食前投与自体は問題なし）。食後変更の積極的根拠なし。
4	×	デュロキセチン20 mg×2回は糖尿病性神経障害への標準的開始用量。単純な減量ではなく、相互作用の問題を解決すべきである。
5	◯	デュロキセチンとパロキセチンはともにCYP2D6阻害薬であり、相互作用によりデュロキセチン血中濃度が上昇する。さらに両剤のセロトニン作用増強によるセロトニン症候群リスクもある。ミロガバリンベシル酸塩は糖尿病性末梢神経障害性疼痛の適応をもち、CYP関与がなく相互作用の懸念がないため、変更提案として適切。

⚠️ 引っかけポイント（問221）：
・選択肢4（デュロキセチンを減量）：問題の本質はCYP2D6相互作用であり、単純減量では解決しない。相互作用のない薬剤への変更が適切。
・選択肢5（ミロガバリンへ変更）：正答だが、パロキセチンは「他の医療機関で処方」という情報を聞き取りで把握していないと気づけない。お薬手帳の確認と丁寧な聞き取りが前提。
・📌 豆知識：ミロガバリン（タリージェ）はプレガバリン・ガバペンチンと同系統のCaチャネルα₂δリガンドで、糖尿病性神経障害疼痛の保険適応をもつ。腎排泄型でCYP関与なし。

臨床メモ ▼

薬剤師あおい

デュロキセチン（SNRI）もパロキセチン（SSRI）も、単独でもCYP2D6の阻害薬です。これらを服用している患者さんに、CYP2D6で代謝される薬（三環系抗うつ薬・抗精神病薬・β遮断薬・オピオイドなど）が処方されると、血中濃度が予想外に上昇することがあります。

CYP2D6を阻害する代表的な薬剤として覚えておきたいもの：
・パロキセチン（強力な阻害）
・フルオキセチン（強力な阻害）
・デュロキセチン（中等度の阻害）
・アミオダロン（中等度の阻害）

また、デュロキセチン＋パロキセチンのようにセロトニン作動薬が重なる場合は、CYP経由の血中濃度上昇に加えてセロトニン症候群のリスクも生じます。セロトニン症候群は「精神症状（興奮・錯乱）＋神経筋症状（ミオクローヌス・反射亢進）＋自律神経症状（発熱・頻脈・発汗）」の三徴で疑い、重症化すると致死的になりえます。セロトニン作動薬の多剤併用は常に意識しておきましょう。

糖尿病性神経障害性疼痛の治療薬の選択肢は、①エパルレスタット（アルドース還元酵素阻害）、②デュロキセチン（SNRI）、③プレガバリン・ミロガバリン（Ca²⁺チャネルα₂δリガンド）の3系統が中心です。パロキセチンのようなCYP2D6阻害薬を服用中の場合は、腎排泄型でCYPの影響をほとんど受けないミロガバリンが選びやすい選択肢です。CYP関与がないため他剤との血中濃度変動の心配がなく、処方設計がシンプルになります。

「他の医療機関で処方された薬」の見落とし防止のためにも、お薬手帳の確認と丁寧な聞き取りが重要です。